Κυτταρική και Μοριακή Ογκολογία

Υπεύθυνος Ομάδας: Καθ. Ευαγγελία Πατσαβούδη,
Email: epatsavoudi@pasteur.gr, epatsavoudi@teiath.gr
Τηλ: + 30-210 6478871

Αρχική

Η έρευνά μας επικεντρώνεται στη μελέτη των πρωτεινών  θερμικού σοκ και ειδικότερα στη μελέτη της πρωτείνης HSP90 που αποτελεί μέλος αυτής της οικογένειας μορίων.

Η HSP90, αν και επάγεται στα ευκαρυωτικά κύτταρα σε αυξημένα ποσοστά μετά απο θερμικό σοκ, εκφράζεται σε αφθονία και κάτω από φυσιολογικές συνθήκες (απουσία στρες),  όπου εκτελεί βασικές λειτουργίες ελέγχοντας την ενεργότητα, ανακύκλωση, αναδίπλωση και στερεοταξική ρύθμιση μεγάλου αριθμού πρωτεϊνών-υποστρωμάτων, συμπεριλαμβανομένων πολλών κινασών, υποδοχέων στεροειδών και μεταγραφικών παραγόντων. H ρύθμιση όλων αυτών των πρωτεϊνών από την HSP90 είναι εξαιρετικής σημασίας για τη μεταγωγή σήματος στο κύτταρο και έτσι η HSP90 παίζει κρίσιμο ρόλο σε πολλές κυτταρικές διαδικασίες όπως είναι , η κυτταρική διαίρεση , η απόπτωση, η κυτταρική διαφοροποίηση και η κυτταρική μετανάστευση.

Τα τελευταία χρόνια έχει δειχθεί ότι η HSP90 αλληλεπιδρά με πολλά μόρια τα οποία εμπλέκονται στην ανάπτυξη η/και επιβίωση καρκινικών κυττάρων.  Επιπλέον ειδικοί αναστολείς της HSP90 oπως η geldanamycin (GA) και η 17-allyl-aminogeldanamycin (17-AAG) έχουν σα συνέπεια την αποσταθεροποίηση και τελικά την αποικοδόμηση των πρωτεινών με τις οποίες αλληλεπιδρά η HSP90. Τέλος αρκετές μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί σε επίπεδο κλινικών δοκιμών και κατά τις οποίες έχουν χρησιμοποιηθεί αναστολείς της HSP90 για την αντιμετώπιση του καρκίνου, έχουν δώσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα.
Η ομάδα μας έχει κατασκευάσει ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, το mAb 4C5, που  αναγνωρίζει την πρωτείνη HSP90. Προηγούμενες εργασίες μας έχουν δείξει ότι  α) ανθρώπινοι μεταστατικοί όγκοι παρουσιάζουν έντονη ανοσοιστοχημική χρώση με το  mAb 4C5 β) το mAb 4C5 παρεμποδίσει τη διηθητική ικανότητα  καρκινικών κυττάρων  in vitro αναστέλλοντας επιλεκτικά τη δράση της επιφανειακής HSP90 γ) το mAb 4C5 αναστέλλει σε σημαντικό βαθμό τη δημιουργία μεταστάσεων καρκινικών κυττάρων κυττάρων μελανώματος in vivo και δ)η πρωτείνη HSP90 που εντοπίζεται στη επιφάνεια καρκινικών κυττάρων αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα αυηξητικών παραγόντων HER-2, ένα μόριο που σχετίζεται άμεσα με την ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού. Μεσω αυτής της αλληλεπίδρασης η HSP90 συμβάλλει στη διηθητική συμπεριφορά αυτού του τύπου των καρκινικών κυττάρων.

Structure of HSP90

Δομή της πρωτείνης HSP90

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω δεδομένα, οι δύο κύριοι ερευνητικοί άξονες στους οποίους εστιάζονται οι δραστηριότητες μας είναι:

 1.Η μελέτη και η κατανόηση του μηχανισμού δράσης της εξωκυττάριας HSP90  σε in vitro και  in vivo μοντέλα ανάπτυξης του καρκίνου.

           Ειδικότερα και χρησιμοποιώντας το μονοκλωνικό αντίσωμα  mAb 4C5 σε συνδυασμό με ανθρώπινες              καρκινικές σειρές διαφορετικής προέλευσης, ερευνούμε σε βάθος τον τρόπο λειτουργίας της  HSP90 κατά τη διηθητική και μεταστατική συμπεριφορά καρκινικών κυττάρων, καθώς και τα μόρια με τα οποία αλληλεπιδρά και την επαγωγή σημάτων που προκαλούνται σαν συνέπεια αυτών των  αλληλεπιδράσεων . Στα πλαίσια αυτών των πειραμάτων εξετάζονται επίσης τα πιθανά συν-συνοδά μόρια, όπως η πρωτείνη Cdc37 τα οποία είναι απαραίτητα για τη λειτουργία της HSP90 που   εντοπίζεται στη κυτταρική επιφάνεια.

2.    Η διερεύνηση της δυνατότητας αξιοποίησης του μονοκλωνικού αντισώματος mAb 4C5  σαν θεραπευτικό εργαλείο για την αντιμετώπιση μεταστατικών καρκινοπαθειών.

Αρχικά θα  πραγματοποιηθεί η μερική «ανθρωποποίηση» του ποντικίσιου μονοκλωνικού  αντισώματος και ειδικώτερα του Fc  θραύσματος αυτού καθώς και ο έλεγχος της δραστικότητας του  ανασυνδιασμένου  χιμαιρικού αντισώματος σε  in vitro και in vivo μοντέλα διηθητικότητας και μετάστασης καρκινικών κυττάρων. Στη συνέχεια θα πραγματοποιηθεί συγκριτική μελέτη της δέσμευσης του χιμαιρικού 4C5 αντισώματος σε καρκινικά και φυσιολογικά κύτταρα, προκειμένου να πιστοποιηθεί ότι το συγκεκριμένο αντίσωμα δρα αποκλειστικά στα καρκινικά κύτταρα, χωρίς να επηρεάζει τη λειτουργία των φυσιολογικών κυττάρων του οργανισμού.

3.     Μελέτη της HSP90 σε καρκινικά βλαστικά κύτταρα και διερεύνηση της δυνατότητας χρησιμοποίησης του mAb4C5 ως δείκτη για αυτά τα κύτταρα και τελικά  ως θεραπευτικό μόριο.

Ερευνάται η παρoυσία της HSP90 σε καρκινικά βλαστικά κύτταρα. Αυτό πραγματοποιείται ίη situ χρησιμοποιώντας τομές  ανθρώπινων καρκίνων καθώς και σε ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές. Επιπλέον, θα πραγματοποιηθεί η ανάλυση της διηθητικής συμπεριφοράς των βλαστικών καρκινικών κυττάρων σε in vitro συστήματα και θα μελετηθεί η επίδραση του mAb 4C5 στην διηθητική  ικανότητα των κυττάρων αυτών.

 

 

Μέλη

Μέλη

 

Υπεύθυνη Ομάδας

Καθηγήτρια Ευαγγελία Πατσαβούδη

Εmail: epatsavoudi@pasteur.gr, epatsavoudi@teiath.gr

 

Mετα-διδακτορικοί επιστημονικοί συνεργάτες

Κατερίνα Σιδερά sidera@pasteur.gr

Παναγιώτα Στάμου stamou@pasteur.gr

 

Μεταπτυχιακοί διδακτορικοί φοιτητές

Αικατερινη Σεσελέ ksesele@pasteur.gr

 

Διατελέσαντα μέλη της ομάδας κατά τη περίοδο 2000-2010

Ε.Υφαντή, Κ. Δήμας, Δ. Στέλλας, Ε. Μαθιουδάκη  Αβραάμ ελ Χαμιντιέ

 

 

Ερευνητικά προγράμματα

Ερευνητικά προγράμματα

Οι βασικοί στόχοι των ερευνών μας είναι α) η κατανόηση και σε βάθος γνώση του μηχανισμού δράσης και εν τέλει του τρόπου συμμετοχής της εξωκυττάριας HSP90 σε μεταστατικά φαινόμενα καρκίνου και β) η διερεύνηση της δυνατότητας αξιοποίησης ενός χιμαιρικού (μερικά ανθρωποποιημένου) αντισώματος έναντι της HSP90,της χίμαιρας 4C5 (ch 4C5), για την αντιμετώπιση ενός ευρέως  φάσματος μεταστατικών καρκίνων. Στα πλαίσια αυτών των στόχων τα ερευνητικά μας προγράμματα είναι τα ακόλουθα:

1.    Μελέτη των μοριακών μηχανισμών δράσης της εξωκυττάριας HSP90 σε in vitro και in vivo μοντέλα διήθησης και μετάστασης καρκινικών κυττάρων με τη χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος mAb4C5.

To mAb 4C5 παρεμποδίζει τη μετάσταση καρκινικών κυττάρων μελανώματος στους πνεύμονες ποντικών.

2. Μερική ανθρωποποίηση  του μονοκλωνικού αντισώματος mAb4C5 έλεγχος της λειτουργικότητας του χιμαιρικού μορίου καθώς και της επιλεκτικής του δράσης σε καρκινικά κύτταρα.

3. Χαρτογράφηση του επιτόπου δέσμευσης του mAb4C5 καθώς και του χιμαιρικού αντισώματος στη πρωτείνη HSP90.

4. Mελέτη της πρωτείνης θερμικού σοκ HSP90 σε καρκινικά βλαστικά κύτταρα με τη χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος mAb4C5

Δημοσιεύσεις

Δημοσιεύσεις

2011-2013

Sidera K and Patsavoudi E (2013) HSP90 Inhibitors: Current Development and Potential in

Cancer Therapy. Recent Pat. Anti-Cancer Drug Discov. [Epub ahead of print]

 

El Hamidieh A, Grammatikakis N, Patsavoudi E (2012) Cell surface Cdc37 participates in

extracellular HSP90 mediated cancer cell invasion. PLoS One. 2012;7(8):e42722.

 

Stellas D and Patsavoudi E. (2012) Inhibiting matrix metalloproteinases , an old story with new

potentials for cancer treatment. Anticancer Agents Med Chem. 12(7):707-17

 

2000-2010

Stellas D., El Hamidieh A. and Patsavoudi E. (2010) Monoclonal antibody 4C5 prevents activation of MMP2 and MMP9 by disrupting their interaction with extracellular HSP90 and inhibits formation of metastatic breast cancer cell deposits. BMC Cell Biol 11:51

 

Sidera K. and Patsavoudi E. (2009) Extracellular HSP90: An emerging target for cancer therapy. Current Signal Transduction Therapy 4: 51-58

 

Katerina Sidera, Maria Gaitanou, D. Stellas, Rebecca Matsasand Evangelia Patsavoudi  (2008) A critical role for surface HSP90 in cancer cell invasion involves extracellular interaction with HER-2  J Biol Chem. 283:2031-2041

 

Sidera K, Patsavoudi E. (2008) Extracellular HSP90: conquering the cell surface. Cell Cycle. 7:1564

 

Casado JG, Delgado E, Patsavoudi E, Durán E, Sanchez-Correa B, Morgado S, Solana R, Tarazona R. (2008) Functional Implications of HNK-1 Expression on Invasive Behaviour of Melanoma Cells. Tumour Biol. 29:304-310

D. Stellas, A. Karameris, and E. Patsavoudi  (2007)  MAb 4C5, a monoclonal antibody against HSP90, immunostains human melanomas and inhibits melanoma cell invasion and metastasis ”  Clinical Cancer Res. 13 : 1831-1838

 

K.  Sidera , M. Samiotaki , E. Yfanti , G. Panayotou  and E. Patsavoudi (2004)Involvement of cell surface HSP90 in cell migration reveals a novel role in the developing nervous system J Biol. Chem. 279: 45379-45388

 

Y. Koutmani, C. Hurel, E. Patsavoudi, M. Haeck, M. Gotz, D. Thomaidou, and R. Matsas (2004) BM88 is a marker of proliferating neuroblasts that will differentiate into the neuronal lineage. Eur. J Neurosci. 20: 2509-2523

 

Kontodimopoulos N, Cavouras D, Kandarakis I, Spyropoulos ,Patsavoudi E., Ventouras E. (2004)

Upgrading the biomedical engineering undergraduate curriculum based on current trends in higher education. Conf Proc IEEE Eng Med. Biol. Soc. 2004

 

E. Yfanti,K. Sidera, L. Margaritis and E. Patsavoudi (2004)  “The 4C5 antigen is associated with Schwann

cell migration in vitro” Glia 45: 89-53

 

1990-1999

E. Patsavoudi, C. Hurel and R. Matsas. (1991) Purification and characterization of a neuron-specific surface antigen defined by monoclonal antibody BM88. J. of Neurochem., 56, p. 782-788.

 

D. Thomaidou and E. Patsavoudi. (1993) Identification of a novel neuron specific surface antigen in the developing nervous system by monoclonal antibody 4C5. Neuroscience 53, p. 813-827.

 

L. Probert, J. Keffer, P. Corbella, H. Cazlaris, E. Patsavoudi, S. Stephens, E. Kaslaris, D. Kioussis and G. Kollias. (1993) Wasting ischaemia and lymphoid abnormalities in mice eexpressing T cell-tergeted human tumour necrosis factor transgenes. J. of Immunol. 151, p. 1894-1906.

 

E. Patsavoudi, E. Merkouri, D. Thomaidou, F. Sandillon, G. Alonso and R. Matsas (1995) Biochemical characterization and immunocytochemical localization of the BM88 antigen in the developing and adult rat brain. J. Neurosci. Res. 40, 506-518

 

D. Thomaidou, I. Dori and E. Patsavoudi. (1995) Developmental expression and functional characterization of the 4C5 antigen in the post-natal cerebellar cortex. J. Neurochem. 64, p. 1937-1944

 

A. Mamalaki, E. Boutou, C. Hurel, E. Patsavoudi, S. Tzartos and R. Matsas. (1995)  The BM88 antigen, a novel neuron specific molecule, enhances the differentiation of mouse neuroblastoma cells. J. Biol. Chem. 270, p. 14201-14208

 

D. Thomaidou, E. Yfanti and E. Patsavoudi. (1996) Expression of the 4C5 antigen during development and after injury of the rat sciatic nerve. J. Neurosci. Res. 46:24-33.

 

E. Yfanti, I. Nagata and  E. Patsavoudi. (1998) “Migration behavior of rodent granule neurons  the presence of antibody to the 4C5 antigen”, J. Neurochem. 71: 1381-1389

Χρηματοδοτήσεις

Χρηματοδοτήσεις

Χρηματοδοτήσεις 2000-2012

● Ε&T Eλληνογαλλική Συνεργασία PLATON 2000 –2002.
Υπεύθυνος Εργου:Ε. Πατσαβούδη

Τίτλος έργου: In vivo λειτουργική μελέτη μορίων που συμμετέχουν σε  αναπτυξιακές διεργασίες του

εγκεφάλου  των θηλαστικών.
● EΠΕΑΕΚII-ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ 2003-2006

Υπεύθυνος Εργου: Ε. Πατσαβούδη
Τίτλος έργου: Μελέτη του αντιγόνου 4C5 σε πρωτοπαθείς και μεταστατικούς όγκους του εγκεφάλου

 

ΕΠΕΑΕΚΙΙΙ- ΑΡΧΙΜHΔΗΣ: Ενίσχυση Ερευνητικών Ομάδων στα ΤΕΙ” 2012-2014

Υπεύθυνος Εργου: Ε.Πατσαβούδη

Τίτλος έργου : Μελέτη της πρωτείνης θερμικού σοκ 90 (HSP90) σε βλαστικά κύτταρα του καρκίνου,

με τη χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος mAb 4C5

 

 

Ευρεσιτεχνίες: Compositions and methods for treating neoplasias This application claims the

benefit of U.S. Provisional Application No.: 61/386,764, filed September 27, 2010.