Εργαστήριο Μοριακής Γενετικής

Λέσλυ Πρόμπερτ  | Τμήμα Ανοσολογίας

Διευθύντρια Ερευνών

Επικοινωνία:

210-6478866 | .img@.img |  Βιογραφικό

ΣΚΟΠΟΣ

Μελετούμε την αλληλεπίδραση του ανοσοποιητικού με το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), και ειδικότερα την συμμετοχή του ανοσοποιητικού συστήματος σε φυσιολογικές διεργασίες του εγκεφάλου όπως η άμυνα του ξενιστή, και σε φλεγμονώδεις παθήσεις όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ). Το εργαστήριο ενδιαφέρεται εδώ και χρόνια για την κατανόηση των λειτουργιών μιας προ-φλεγμονώδους κυτταροκίνης, του παράγοντα νέκρωσης όγκων (tumor necrosis factorTNF), στο ΚΝΣ. Ο TNF παρακινεί φλεγμονώδεις αντιδράσεις ως απόκριση στην λοίμωξη, το τραύμα και τον νευροεκφυλισμό, αλλά παραδόξως επίσης προστατεύει τους νευρώνες, άμεσα και έμμεσα με την επιδιόρθωση της μυελίνης γύρω από απομυελινωμένους άξονες.

Αυτή η πολυπλοκότητα της λειτουργίας του TNF είναι άμεση αντανάκλαση της πολύπλοκης βιολογίας του. Ο TNF αντιπροσωπεύει τουλάχιστον ένα σύστημα δύο μορίων πρόσδεσης (το διαλυτό και τον μεμβρανικό TNF) και δύο υποδοχέων (τον υποδοχέα 1-TNFRI, και τον υποδοχέα 2-TNFR2) τα οποία εκφράζονται και ρυθμίζονται διαφορετικά σε διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους. Μέσω της εφαρμογής εκλεπτυσμένων τεχνικών χωρικής αλλά και παροδικής γονιδιακής στόχευσης στα ποντίκια, εμείς και άλλοι έχουμε καταφέρει να διαχωρίσουμε τις διαφορετικές λειτουργίες των δύο μορίων πρόσδεσης του TNF και των υποδοχέων τους σε μία σειρά σημαντικών εγκεφαλικών λειτουργιών μέσω μελετών σε πειραματικά μοντέλα ασθενειών. Γενικά, οι αλληλεπιδράσεις του διαλυτού TNF με τον TNFR1 κυριαρχούν στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις, οι οποίες συχνά οδηγούν σε σημαντική δευτερογενή καταστροφή των ιστών και, όπως πρόσφατα έχουμε δείξει, σε σημαντική αναστολή της επαναμυελίνωσης.

Αντίθετα, οι αλληλεπιδράσεις του μεμβρανικού TNF με τον TNFR2 προάγουν την επαναμυελίνωση και την νευροπροστασία, με την ενίσχυση των πρόγονων κυττάρων των ολιγοδενδροκυττάρων. Η ικανότητα να διαχωρίσουμε τις καταστροφικές από τις προστατευτικές επιδράσεις του TNF σε μοριακό επίπεδο έχει άμεσες εφαρμογές στην θεραπεία ασθενειών. Μη ειδικοί αναστολείς του TNF οι οποίοι εμποδίζουν τις επιδράσεις τόσο του διαλυτού όσο και του μεμβρανικού TNF και είναι ιδιαίτερα δημοφιλείς και αποτελεσματικοί σε περιφερικές φλεγμονώδεις παθήσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα μπορεί να είναι άκρως καταστρεπτικοί στο ΚΝΣ. Όχι μόνο μπορούν να χειροτερέψουν την κλινική εικόνα της ΣΚΠ αλλά μπορούν ακόμα και να επάγουν de novo απομυελινωτική ασθένεια. Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν τώρα ξεκάθαρα ότι η ειδική αναστολή του διαλυτού TNF και/ή του TNFR1, διατηρώντας ανέπαφες τις αλληλεπιδράσεις του μεμβρανικού TNF με τον TNFR2, είναι μία ιδιαίτερα ελπιδοφόρα μελλοντική προσέγγιση για ασφαλείς ανοσοθεραπείες σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες του ΚΝΣ όπως η ΣΚΠ.

TNF overexpression in glial cells induces neuroinflammation, immune cell infiltration, demyelination and axon damage, all hallmarks of MS, in the CNS of  Tg6074 transgenic mice Probert et al (1995) Akassoglou et al (1998)

Αντίθετα, οι αλληλεπιδράσεις του μεμβρανικού TNF με τον TNFR2 προάγουν την επαναμυελίνωση και την νευροπροστασία, με την ενίσχυση των πρόγονων κυττάρων των ολιγοδενδροκυττάρων. Η ικανότητα να διαχωρίσουμε τις καταστροφικές από τις προστατευτικές επιδράσεις του TNF σε μοριακό επίπεδο έχει άμεσες εφαρμογές στην θεραπεία ασθενειών. Μη ειδικοί αναστολείς του TNF οι οποίοι εμποδίζουν τις επιδράσεις τόσο του διαλυτού όσο και του μεμβρανικού TNF και είναι ιδιαίτερα δημοφιλείς και αποτελεσματικοί σε περιφερικές φλεγμονώδεις παθήσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα μπορεί να είναι άκρως καταστρεπτικοί στο ΚΝΣ. Όχι μόνο μπορούν να χειροτερέψουν την κλινική εικόνα της ΣΚΠ αλλά μπορούν ακόμα και να επάγουν de novo απομυελινωτική ασθένεια. Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν τώρα ξεκάθαρα ότι η ειδική αναστολή του διαλυτού TNF και/ή του TNFR1, διατηρώντας ανέπαφες τις αλληλεπιδράσεις του μεμβρανικού TNF με τον TNFR2, είναι μία ιδιαίτερα ελπιδοφόρα μελλοντική προσέγγιση για ασφαλείς ανοσοθεραπείες σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες του ΚΝΣ όπως η ΣΚΠ.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ

Ο TNFR1 και ο TNFR2 στην νευροπροστασία

Ο TNF προστατεύει άμεσα τους νευρώνες του ΚΝΣ [1, 2]. Ποντίκια που είναι ελλιπή στον TNFR1 [3, 4] [5] ή τον TNFR2 [6] αναπτύσσουν πιο μεγάλες αλλοιώσεις κατόπιν οξέος τραύματος όπως για παράδειγμα στην πειραματική ισχαιμία. Επίσης, προ-χορήγηση του TNF σε εγκεφαλικούς νευρώνες τους προστατεύει από μία ποικιλία ερεθισμάτων θανάτου που είναι ανάλογα με αυτά που συμβαίνουν σε νευροεκφυλιστικές καταστάσεις όπως στο εγκεφαλικό επεισόδιο ή την ΣΚΠ. Ο TNF σηματοδοτεί τις νευροπροστατευτικές του ιδιότητες μέσω του Akt/protein kinase B μονοπατιού και μέσω της ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα NF-κB, ο οποίος με την σειρά του αυξάνει την παραγωγή πρωτεϊνών οι οποίες αναστέλλουν τον κυτταρικό θάνατο από απόπτωση ή νέκρωση. Ανάλογα, έχουμε προηγούμενα δείξει ότι ποντίκια, με ειδική έλλειψη του νευροπροστατευτικού μεσολαβητή NF-κB στους γλουταμινεργικούς νευρώνες του εγκεφάλου, ήταν περισσότερο επιρρεπή σε μία ασθένεια που προσομοιάζει στην ΣΚΠ η οποία ονομάζεται πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΠΑΕ) [7].

Ο μεταγραφικός παράγοντας NF-κB (κόκκινο) είναι μία νευροπροστατευτική πρωτεΐνη η οποία ενεργοποιείται από το μονοπάτι του TNF στους εγκεφαλικούς νευρώνες (πράσινο)

Οι επί του παρόντος μελέτες μας εστιάζουν στην αναγνώριση της κυτταρικής πηγής του νευροπροστατευτικού μεμβρανικού TNF στο ΚΝΣ σε παθολογικές καταστάσεις, και στον προσδιορισμό του κατά πόσο αντι-φλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να προάγουν ή να αναστείλουν αυτό τον νευροπροστατευτικό μηχανισμό.

Ο διαλυτός TNF αναστέλλει και ο μεμβρανικός TNF προάγει την επαναμυελίνωση του ΚΝΣ

Η επαναμυελίνωση είναι μία αυθόρμητη αναγεννητική διαδικασία του ενήλικου ΚΝΣ η οποία πυροδοτείται ως απόκριση στην καταστροφή της μυελίνης [8]. Στην ΣΚΠ, η επαναμυελίνωση συνήθως αποτυγχάνει για άγνωστους λόγους, και ως εκ τούτου οι απομυελινωτικές εστίες επεκτείνονται και οι απομυελινωτικοί άξονες είναι διαρκώς εκτεθειμένοι σε τραυματισμό [9, 10]. Πρόσφατες μελέτες μας έχουν αποκαλύψει έναν απρόσμενο ρόλο του διαλυτού TNF ως αναστολέα της επαναμυελίνωσης. Η χορήγηση του XPro1595 στα ποντίκια, το οποίο είναι ένα δυναμικό αρνητικό ανάλογο του TNF το οποίο απενεργοποιεί ειδικά το διαλυτό TNF [11], και διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, δεν απέτρεψε την απομυελίνωση σε ένα μοντέλο cuprizone αλλά επέτρεψε την πρώιμη επαναμυελίνωση και νευροπροστασία μέσω βελτιωμένης φαγοκυττάρωσης της κατεστραμμένης μυελίνης στις εστίες από τα μακροφάγα του ΚΝΣ [12]. Γενετικές μελέτες με την χρήση knock out ποντικών επιβεβαίωσαν ότι ο διαλυτός και ο μεμβρανικός TNF έχουν αντίθετες επιδράσεις στην επαναμυελίνωση, αναστέλλοντας ή επάγοντάς την αντίστοιχα [13]. Τα αποτελέσματα αυτά προτείνουν ότι ο διαλυτός TNF που παράγεται από προ-φλεγμονώδη κύτταρα που βρίσκονται στις εστίες της ΣΚΠ μπορεί να είναι ένας λόγος εξαιτίας του οποίου η

επαναμυελίνωση αποτυγχάνει σε αυτή την ασθένεια. Επίσης, προτείνουν ότι οι αναστολείς του διαλυτού TNF που διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μπορεί να είναι ιδιαίτερα ελπιδοφόροι παράγοντες ως προς την προαγωγή της ιστικής επιδιόρθωσης στην προοδευτική μορφή της ΣΚΠ. Οι επί του παρόντος μελέτες μας διερευνούν τον μοριακό μηχανισμό με τον οποίο ο διαλυτός TNF αναστέλλει την φαγοκυττάρωση της κατεστραμμένης μυελίνης από τα μακροφάγα ώστε με αυτό τον τρόπο να μπορέσουμε να ταυτοποιήσουμε περισσότερους θεραπευτικούς στόχους.

Θεραπευτική αναστολή του διαλυτού TNF με την χρήση του XPro1595 προάγει την επαναμυελίνωση και την επιδιόρθωση των αξόνων σε ένα πειραματικό μοντέλο για την χρόνια ΣΚΠ (Karamita et al, 2017)

Τα μικρογλοιακά κύτταρα στην φυσιολογία και την παθοφυσιολογία του εγκεφάλου

Τα μικρογλοιακά κύτταρα είναι ανοσοποιητικά κύτταρα του ΚΝΣ και η κύρια κυτταρική πηγή του TNF και της IL-1β στον εγκέφαλο. Έχουν σημαντικούς ρόλους υπό φυσιολογικές συνθήκες, όπως ο περιορισμός των συνάψεων και η διατήρηση του νευρωνικού δικτύου κατά την ανάπτυξη [14], και η ενορχήστρωση των επίκτητων και έμφυτων ανοσολογικών αποκρίσεων υπό συνθήκες λοίμωξης του ΚΝΣ ή τραύματος [2].  Στο εργαστήριό μας, ενδιαφερόμαστε για την κατανόηση των μηχανισμών αυτής της απόκρισης των μικρογλοιακών κυττάρων, η οποία κυμαίνεται από ευεργετικούς ρόλους υπό φυσιολογικές και οξείες παθολογικές καταστάσεις, έως καταστρεπτικούς ρόλους σε καταστάσεις χρόνιων παθολογιών όπως ο νευροεκφυλισμός, και πιο συγκεκριμένα για την εμπλοκή δύο εν δυνάμει προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών όπως o TNF και η IL-1β. Έχουμε αναπτύξει ποντίκια τα οποία είναι υπό όρους γονιδιακά στοχευμένα ώστε να μην εκφράζουν την κινάση IKK-β, την κύρια ενεργοποιό κινάση του NF-κB η οποία ενεργοποιείται από φλεγμονώδη ερεθίσματα, ειδικά στα μυελοειδή κύτταρα συμπεριλαμβανομένων και των μικρογλοιακών [15]. Σε φυσιολογικές καταστάσεις τα ελλειμματικά στην IKK-β μικρογλοιακά κύτταρα παράγουν χαμηλότερα επίπεδα IL-1β και τα αντίστοιχα ποντίκια δείχνουν μειωμένη συναπτική πλαστικότητα στον ιππόκαμπο και ανεπαρκή ικανότητα μάθησης η οποία επίσης σχετίζεται με την λειτουργία του ιππόκαμπου [15]. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι τα μικρογλοιακά κύτταρα, μέσω του NF-κΒ και της IL-1β, είναι ιδιαίτερα σημαντικά για την φυσιολογική λειτουργία του ενήλικου ιππόκαμπου. Οι μελλοντικές μας μελέτες πρόκειται να βοηθήσουν στο να εξελίξουμε και να αναπτύξουμε περαιτέρω μεθοδολογίες για γονιδιακή στόχευση ειδικά στα μικρογλοιακά κύτταρα ποντικών, ώστε να μπορέσουμε να διερευνήσουμε την συνεισφορά αυτών των κυττάρων στην άμυνα του ξενιστή έναντι λοιμώξεων και στην παθογένεια φλεγμονωδών νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως είναι η ΣΚΠ.

Δημιουργία ποντικών ελλειμματικών στην ενεργοποιό κινάση του NF-κB, την IKKβ, ειδικά στα μυελοειδή κύτταρα όπως είναι τα μικρογλοιακά κύτταρα του ΚΝΣ (Kyrargyri et al., 2015)

Δημιουργία ποντικών ελλειμματικών στην ενεργοποιό κινάση του NF-κB, την IKKβ, ειδικά στα μυελοειδή κύτταρα όπως είναι τα μικρογλοιακά κύτταρα του ΚΝΣ (Kyrargyri et al., 2015) 

Ανάπτυξη μιας μυελινο-ειδικής ανοσοθεραπείας για την ΣΚΠ

Οι προ-κλινικές μελέτες μας δείχνουν ότι η στόχευση των αντιγόνων μυελίνης στα αντιγόνο-παρουσιαστικά κύτταρα μέσω της σύζευξής των με τον πολυσακχαρίτη μαννάνη επάγει ισχυρή πεπτιδο-ειδική περιφερική Τ κυτταρική ανέργεια στα CD4+ βοηθητικά κύτταρα τύπου 1 (κύτταρα που παράγουν IFN-γ, Th1) και στα κύτταρα τύπου 17 (κύτταρα που παράγουν IL-17, Th17) στα ποντίκια. Και οι δύο αυτοί κυτταρικοί τύπου εμπλέκονται στην ΣΚΠ. Χορήγηση αυτών των συζευγμένων με μαννάνη πεπτιδίων με την χρήση προφυλακτικών (εμβολιασμού) και θεραπευτικών πρωτοκόλλων στα ποντίκια τα προστατεύει ισχυρά από την απομυελίνωση του ΚΝΣ σε ένα ευρέως διαδεδομένο πειραματικό μοντέλο της ΣΚΠ, την ΠΑΕ [16]. Πρόσφατα, χρησιμοποιήσαμε ανθρωποποιημένα διαγονιδιακά ποντίκια, τα HLA-DR2b, και μονοκύτταρα περιφερικού αίματος ασθενών με ΣΚΠ για να δείξουμε ότι η σύζευξη με μαννάνη μειώνει την ικανότητα των πεπτιδίων μυελίνης να πυροδοτούν Τ κυτταρικές αποκρίσεις όταν παρουσιάζονται αποκλειστικά μέσω του ανθρώπινου γονιδίου HLA, συμπεριλαμβανομένου του HLA-DR2b, υποψήφιο γονίδιο ευαισθησίας για την ΣΚΠ (Probert et al., υπό κρίση για δημοσίευση, 2017). Επιπλέον, δείξαμε ότι οι ασθενείς με ΣΚΠ μπορούν εύκολα να ελεγχθούν για τις Τ κυτταρικές τους αποκρίσεις έναντι επίτοπων πεπτιδίων μυελίνης που σχετίζονται με την ΣΚΠ με την χρήση μονοκυττάρων περιφερικού αίματος μέσω μιας απλής ex vivo δοκιμασία απόκρισης. Αυτή η δοκιμασία μπορεί να επιτρέψει την υπό προϋποθέσεις επιλογή ασθενών με ΣΚΠ για την συμμετοχή τους σε κλινικές δοκιμές με την χρήση των πεπτιδίων αυτών. Συλλογικά, τα αποτελέσματά μας προτείνουν ότι τα συζευγμένα με μαννάνη πεπτίδια είναι μία ιδιαίτερα ελπιδοφόρα προσέγγιση για την μείωση των αυτοάνοσων αποκρίσεων στην ΣΚΠ, και πιθανώς μπορεί να αποτελέσουν μία ιδιαίτερα χρήσιμη θεραπευτική αγωγή για την ανθρώπινη αυτοάνοση ασθένεια. Οι επί του παρόντος μελέτες μας διερευνούν τον ακριβή μηχανισμό της ανοσολογικής ανοχής που επάγεται από τα πεπτίδια αυτά.

Εργαλειοθήκη του Εργαστηρίου

Η κύρια διερευνητική μας προσέγγιση είναι η ανάπτυξη διαγονιδιακών ή υπό όρους γονιδιακά στοχευμένων ποντικών για συγκεκριμένα γονίδια και κύτταρα ενδιαφέροντος και η χρήση τους σε συνδυασμό με προ-κλινικά μοντέλα της ΣΚΠ. Τα πειραματικά  μοντέλα που χρησιμοποιούμε είναι κυρίως αυτό της ΠΑΕ, το οποίο προσομοιάζει αυτοάνοσα χαρακτηριστικά της ΣΚΠ, και αυτό της επαγόμενης από το cuprizone απομυελίνωσης, το οποίο είναι ένα μοντέλο κατάλληλο για την μελέτη της διαδικασίας της επαναμυελίνωσης όπως επίσης και σημαντικών διαδικασιών της προοδευτικής μορφής της ΣΚΠ όπως η οξειδωτική καταστροφή και το μιτοχονδριακό τραύμα παρουσία χρόνιων ενεργοποιημένων μικρογλοιακών κυττάρων. Αναλύουμε την λειτουργία υποψήφιων μορίων σε κλινικό, νευροπαθολογικό, κυτταρικό και μοριακό επίπεδο in vivo και οι μηχανισμοί επιβεβαιώνονται περαιτέρω in vitro με την απομόνωση πρωτογενών κυττάρων με τεχνικές γονιδιακής έκφρασης και γονιδιακής απαλοιφής. Η έρευνά μας υποστηρίζεται από τεχνολογικές πλατφόρμες του Ινστιτούτου, ειδικά από την Μονάδα Διαγονιδιακής Τεχνολογίας η οποία διατηρεί ένα πλήθος διαγονιδιακών ποντικών για την μελέτη του ανοσοποιητικού συστήματος (add LINK to TTU), και από την Μονάδα Οπτικής Μικροσκοπίας (add LINK to Imaging).

Βιβλιογραφία

  1. Bruce, A.J., et al., Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors. Nat Med, 1996. 2(7): p. 788-94.
  2. Probert, L., TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects. Neuroscience, 2015. 302: p. 2-22.
  3. Gary, D.S., et al., Ischemic and excitotoxic brain injury is enhanced in mice lacking the p55 tumor necrosis factor receptor. J Cereb Blood Flow Metab, 1998. 18(12): p. 1283-7.
  4. Taoufik, E., et al., FLIP(L) protects neurons against in vivo ischemia and in vitro glucose deprivation-induced cell death. J Neurosci, 2007. 27(25): p. 6633-46.
  5. Lambertsen, K.L., et al., Microglia protect neurons against ischemia by synthesis of tumor necrosis factor. J Neurosci, 2009. 29(5): p. 1319-30.
  6. Fontaine, V., et al., Neurodegenerative and neuroprotective effects of tumor Necrosis factor (TNF) in retinal ischemia: opposite roles of TNF receptor 1 and TNF receptor 2. J Neurosci, 2002. 22(7): p. Rc216.
  7. Emmanouil, M., et al., Neuronal I kappa B kinase beta protects mice from autoimmune encephalomyelitis by mediating neuroprotective and immunosuppressive effects in the central nervous system. J Immunol, 2009. 183(12): p. 7877-89.
  8. Franklin, R.J. and C. Ffrench-Constant, Remyelination in the CNS: from biology to therapy. Nat Rev Neurosci, 2008. 9(11): p. 839-55.
  9. Bramow, S., et al., Demyelination versus remyelination in progressive multiple sclerosis. Brain, 2010. 133(10): p. 2983-98.
  10. Patrikios, P., et al., Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patients. Brain, 2006. 129(Pt 12): p. 3165-72.
  11. Steed, P.M., et al., Inactivation of TNF signaling by rationally designed dominant-negative TNF variants. Science, 2003. 301(5641): p. 1895-8.
  12. Karamita, M., et al., Therapeutic inhibition of soluble brain TNF promotes remyelination by increasing myelin phagocytosis by microglia. JCI Insight, 2017. 2(8).
  13. Evangelidou, M., et al., Altered expression of oligodendrocyte and neuronal marker genes predicts the clinical onset of autoimmune encephalomyelitis and indicates the effectiveness of multiple sclerosis-directed therapeutics. J Immunol, 2014. 192(9): p. 4122-33.
  14. Paolicelli, R.C., et al., Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science, 2011. 333(6048): p. 1456-8.
  15. Kyrargyri, V., et al., Differential contributions of microglial and neuronal IKKbeta to synaptic plasticity and associative learning in alert behaving mice. Glia, 2015. 63(4): p. 549-66.

ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ

Χρηματοδότηση Multiple Sclerosis Trials Collaboration με τίτλο “The role of cellular senescence aging in disability progression in multiple sclerosis”. Επιστημονικός Συν-υπεύθυνος Dr Lesley Probert and Dr Dimitris Papadopoulos. 80.400,00 UKP. Διάρκεια 36 μήνες (2016-2019).

ΔΙΑΚΡΙΣΕΙΣ

Το εργαστήριο εμπλέκεται και συμμετέχει ενεργώς στη διοργάνωση και την πραγματοποίηση του European School of Neuroimmunology (ESNI) (www.esni.org), και της Ελληνικής Ακαδημίας Νευροανοσολογίας-Hellenic Academy of Neuroimmunology (www.helani.gr).

ΠΑΤΕΝΤΕΣ

Πατέντες

  1. Μέθοδοι για την θεραπεία νευρολογικών ασθενειών. EPO App. No. 13766804.2-1456 [US/10.09.12/ USP201261699230: US/23.05.13/ USP201361826922]. 10 Μαΐου 2015.
  2. Σύμπλοκα μαννάνης και βασικής πρωτεΐνης μυελίνης (MBP). USPO App. No. 14/877.679. 7 Οκτωβρίου 2015.
  3. Θεραπευτικά ανταγωνιστικά πεπτιδικά σύμπλοκα εξαγόμενα από μυελίνη. EPO App. No. 14156495.5-1412 [GB/25.01.08/ GBA0801424: GB/08.02.08/ GBA 0802405: GR/29.02.08/ GRA 20080100151]. 22 Απριλίου 2014.
  4. Θεραπευτικοί εμβολιασμοί. Australia IP App. No. 2009207345, Ref. 147769. 11 Οκτωβρίου 2013.
  5. Θεραπευτικά ανταγωνιστικά πεπτιδικά σύμπλοκα εξαγόμενα από μυελίνη. USPTO App. No. 12864019 [2011/0243981]. 28 Οκτωβρίου 2010.

ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΟΝΤΙΚΩΝ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΠΤΥΧΘΕΙ ΣΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ

Διαγονιδιακά μοντέλα ποντικών που έχουν αναπτυχθεί στο Εργαστήριο
 

Διαγονιδιακή Σειρά

 

Φαινότυπος

 

Βιβλιογραφική Αναφορά

 

Τg1278 huTNF (ρυθμιζόμενη έκφραση του ανθρώπινου TNF)

 

Φυσιολογικός

 

Keffer et al (1991)

Tg197 huTNF-gl

(ανθρώπινος TNF στα συνοβιακά κύτταρα)

Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Keffer et al (1991)
Tg7 CD2-huTNF

(ανθρώπινος TNF στα T λεμφοκύτταρα)

Φυσιολογικός Probert et al (1993
Tg211 CD2-huTNF-gl  (ανθρώπινος TNF στα T λεμφοκύτταρα) Καχεξία/ Σηπτικό Σόκ Probert et al (1993)
Tg6074 muTNF-gl (TNF ποντικού σε ολιγονουκλεοτίδια) ΣΚΠ Probert et al (1995

Akassoglou et al (1998)

TgK21 GFAP-huTNFΔ1-12-gl

(μεμβρανικός TNF στα αστροκύτταρα)

ΣΚΠ Akassoglou et al (1997)

Akassoglou et al (1998)

TgK742 NFL-huTNF-gl  (ανθρώπινος TNF στους νευρώνες) Εγκεφαλίτιδα Akassoglou et al (1997)
TgK3, TgK11, TgK14 NFL-huTNFΔ1-12-gl

(μεβρανικός ανθρώπινος TNF στους νευρώνες)

Φυσιολογικός Akassoglou et al (1997)
Tg36 CD2-huFLIPL

(ανθρώπινο c-FLIP στα Τ λεμφοκύτταρα)

Φυσιολογικός Tseveleki et al (2004)
Tg6988 NFL-muFLIP-IRES-EGFP (c-FLIP  του ποντικού στους νευρώνες)

Tg4617 NFL-dnIκB-IRES-EGFP (dnIκB στους νευρώνες)

TgMac1-Cre

(Cre ρεκομπινάση στα μυελοειδικά κύτταρα)

Φυσιολογικός

 

 

 

Φυσιολογικός

 

 

Φυσιολογικός

 

Taoufik et al (2007)

 

 

 

Ale et al (2016)

 

 

Kyrargyri et al (2015)

ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ

Picture

Karamita M, Barnum C, Mobius W, Tansey MG, Szymkowski DE, Lassmann H, Probert L. (2017). Therapeutic inhibition of soluble brain TNF promotes remyelination by increasing myelin phagocytosis by microglia. J. Clin. Invest. Insight, Apr 20; 2(8). pii: 87455. doi: 10.1172/jci.insight.87455. [Epub ahead of print].

2017
Picture

Probert L (2015). TNF and its receptors in the CNS: the essential, the desirable and the deleterious effects. Neuroscience Aug 27;302:2-22. doi: 10.1016/ j.neuroscience. 2015.06.038. Epub 2015 Jun 24. Review.

Tseveleki V, Tselios T, Kanistras I, Koutsoni O, Karamita M, Vamvakas SS, Apostolopoulos V, Dotsika E, Matsoukas J, Lassmann H, Probert L (2015). Mannan-conjugated myelin peptides prime non-pathogenic Th1 and Th17 cells and ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis. Exp. Neurol. 267:254-67; doi: 10.1016/j.expneurol.2014.10.019. Epub 2014 Oct 30.

Kyrargyri V, Vega-Flores G, Gruart A, Delgado-Garcia JM, Probert L (2015). Differential contributions of microglia and neuronal IKKβ to synaptic plasticity and associative learning in alert behaving mice. Glia Apr; 63 (4): 549-566; doi: 10.1002/glia.22756. Epub 2014 Oct 9.

Evangelidou M, Karamita M, Vamvakas SS, Szymkowski DE, Probert L (2015). Altered expression of oligodendrocyte and neuronal marker genes predicts the clinical onset of autoimmune encephalomyelitis and indicates the effectiveness of multiple sclerosis-directed therapeutics. J Immunol. May ;192(9):4122-33. doi: 10.4049/jimmunol.1300633. Epub 2014 Mar 28.

2015
Picture

Schuh C, Wimmer I, Hametner S, Haider L, Van Dam A-M, Liblau RS, Smith KJ, Probert L, Binder CJ, Bauer J, Bradl M, Mahad D, Lassmann H (2014). Oxidative tissue injury in multiple sclerosis is only partly reflected in experimental disease models. Acta Neuropathol. Aug;128(2):247-66. doi: 10.1007/s00401-014-1263-5. Epub 2014 Mar 13.

2014
Picture

Voulgari-Kokota A, Fairless R, Karamita M, Kyrargyri V, Tseveleki V, Evangelidou M, Delorme B, Charbord P, Diem R, Probert L (2012). Mesenchymal stem cells protect CNS neurons against glutamate excitotoxicity by inhibiting glutamate receptor expression and function. Exp. Neurol. Jul;236(1):161-70. doi: 10.1016/j.expneurol.2012.04.011. Epub 2012 Apr 25.

2012
Picture

Taoufik E, Tseveleki V, Chu SY, Tselios T, Karin M, Szymkowski DE, Lassmann H, Probert L (2011) Transmembrane TNF is neuroprotective and regulates experimental autoimmune encephalomyelitis via neuronal NF-κB. Brain Sep;134(Pt 9):2722-35. doi: 10.1093/brain/awr203.

Emmanouil M, Taoufik E, Tseveleki V, Vamvakas S-S, Probert L (2011). A Role for Neuronal NF-κB in Suppressing Neuroinflammation and Promoting Neuroprotection in the CNS. Adv Exp Med Biol.691:575-81; doi: 10.1007/978-1-4419-6612-4_60.

Ghezzi P, Bernaudin M, Bianchi R, Blomgren K, Brines M, Campana W, Cavaletti G, Cerami A, Chopp M, Coleman T, Digicaylioglu M, Ehrenreich H, Erbayraktar S, Erbayraktar Z, Gassmann M, Genc S, Gokmen N, Grasso G, Juul S, Lipton SA, Hand CC, Latini R, Lauria G, Leist M, Newton SS, Petit E, Probert L, Sfacteria A, Siren AL, Talan M, Thiemermann C, Westenbrink D, Yaqoob M, Zhu C (2011). Erythropoietin: not just about erythropoiesis. Lancet. Jun 19;375(9732):2142.

2011
Picture

Tseveleki V, Rubio R, Vamvakas S-S, White J, Taoufik E, Petit E, Quackenbush J, Probert L (2010). Comparative gene expression analysis in mouse models for multiple sclerosis, Alzheimer’s disease and stroke for identifying commonly regulated and disease-specific changes. Genomics Aug;96(2):82-91. Epub 2010 May 7.

Evangelidou M, Tseveleki V, Vamvakas S-S, Probert L (2010). TNFRI is a positive T-cell costimulatory molecule important for the timing of cytokine responses. Immunol. Cell Biol. Jul; 88(5):586-95. Epub 2010 Mar 9.

2010
Picture

Emmanouil M, Taoufik E, Tseveleki V, Vamvakas S-S, Tselios T, Karin M, Lassmann H, Probert L (2009). Neuronal IkappaB kinase beta protects mice from autoimmune encephalomyelitis by mediating neuroprotective and immunosuppressive effects in the central nervous system. J Immunol. Dec 15;183(12):7877-89.

2009
Picture

Quinones MP, Kalkonde Y, Estrada CA, Jimenez F, Ramirez R, Mahimainathan L, Mummidi S, Choudhury GG, Martinez H, Adams L, Mack M, Reddick RL, Maffi S, Haralambous S, Probert L, Ahuja SK, Ahuja SS (2008).Role of astrocytes and chemokine systems in acute TNFalpha induced demyelinating syndrome: CCR2-dependent signals promote astrocyte activation and survival via NF-kappaB and Akt. Mol.Cell.Neurosci. 37(1):96-109.

Taoufik E, Petit E, Divoux D, Tseveleki V, Mengozzi M, Roberts ML, Valable S, Ghezzi P, Quackenbush J, Brines M, Cerami A & Probert L (2008). TNF receptor I sensitizes neurons to erythropoietin- and VEGF-mediated neuroprotection after ischemic and excitotoxic injury. PNAS USA 105: 6185-6190.

Taoufik E & Probert L (2008). Ischemic neuronal damage. Curr.Pharm.Des. 14: 3565-3573.

Taoufik E, Tseveleki V, Euagelidou M, Emmanouil M, Voulgari-Kokota A, Haralambous S, Probert L (2008). Positive and negative implications of tumor necrosis factor neutralization for the pathogenesis of multiple sclerosis. Neurodegener.Dis. 5(1):32-7.

2008
Picture

Taoufik E, Valable S, Muller G, Roberts ML, Divoux D, Tinel A, Voulgari-Kokota A, Tseveleki V, Altruda F, Lassmann H, Petit E & Probert L (2007). FLIPL protects neurons against in vivo ischemia and in vitro glucose-deprivation-induced cell death. J.Neurosci. 27 (25): 6633-6646.

Tseveleki V, Tsagosis P, Koutsoni O, Dotsika E & Probert L (2007). Cellular FLIP long isoform transgenic mice overcome inherent Th2-biased immune responses to efficiently resolve Leishmania major infection. Int.Immunol. 19: 1183-1189.

2007
Picture

Matronardi FG, Wood DD, Mei J, Raijmakers R, Tseveleki V, Dosch H-M, Probert L, Casaccia-Bonnefil P & Moscarello MA (2006). Increased citrullination of histone H3 in multiple sclerosis brain and animal models of demyelination: a role for tumor necrosis factor-induced peptidylarginine deiminase 4 translocation. J.Neurosci. 26: 11387-11396.

2006
Picture

Akassoglou K, Adams R, Bauer J, Mercado P, Tseveleki V, Probert L, Lassmann H & Strickland S (2004). Fibrin depletion decreases inflammation and delays the onset of demyelination in a tumor factor transgenic mouse model for multiple sclerosis. PNAS USA, 101: 6698-6703.

Tsagozis P, Tseveleki V, Probert L, Dotsika E, Karagouni E (2004). Vaccination with plasmids encoding the Leishmania major gp63 glycoprotein and CD40L results in a partial suppression of the inflammatory reaction after experimental infection. Eur.J.Inflamm. 2 (2): 1-6.

Tseveleki V, Bauer J, Taoufik E, Ruan C, Leondiadis L, Haralambous S, Lassmann H & Probert L (2004). c-FLIPL overexpression in T cells is sufficient to drive Th2 effector responses and immunoregulation of experimental autoimmune encephalomyelitis. J.Immunol. 173: 6619-6626.

2004
Picture

Akassoglou K, Douni E, Bauer J, Lassmann H, Kollias G & Probert L (2003). Exclusive tumor necrosis factor (TNF) signaling by the p75TNF receptor triggers inflammatory ischaemia in the CNS of transgenic mice. PNAS USA, 100(2): 709-714.

2003
Picture

Tselios T, Apostolopoulou V, Daliani I, Deraos S, Grdadolnik S, Mavromoustakos T, Melachrinou M, Thymianou S, Probert L, Mouzaki A, Matsoukas J (2002). Antagonistic effectes of human cyclic MBP (87-99) altered peptide ligands in experimental allergic encephalomyelitis and human T-cell proliferation. J.Med.Chem. 45(2): 275-283.

2002
Picture

Probert L, Akassoglou K (2001). Glial expression of cytokines in transgenic animals- how do these models reflect the “normal situation”. Invited Review. Glia , 36, 212-219.

2001
Picture

Fiore M, Angelucci F, Alleva E, Branchi I, Probert L, Aloe L (2000). Learning performances, brain NGF distribution and NPY levels in transgenic mice expressing TNF-alpha. Beh.Brain Res. 112: 165-175.

Probert L, Eugster H-P, Akassoglou K, Bauer J, Frei K, Lassmann H & Fontana A (2000). TNFR1signalling is critical for demyelination and the limitation of T-cell responses during immune-mediated CNS disease. Review, Brain 123, 2005-2019.

Tselios T, Daliani I, Deraos S, Thymianou S, Matsoukas E, Troganis A, Gerothanassis I, Mouzaki A, Mavromoustakos T, Probert L, & Matsoukas J (2000). Treatment of experimental allergic encephalomyelitis (EAE) by a rationally designed cyclic analogue of myelin basic protein (MBP) epitope 72-85. Bioorgan.Med.Chem.Lett. 10: 2713-2717.

Tselios T, Daliani I, Probert L, Deraos S, Matsoukas E, Roy S, Pires J, Moore G & Matsoukas J (2000). Treatment of experimental allergic encephalomyelitis (EAE) induced by guinea pig myelin basic protein epitope 72-85 with a human MBP 87-99 analogue and effects of cyclic peptides. Bioorgan.Med.Chem. 8: 1903-1909.

2000
Picture

Akassoglou K, Bauer J, Kassiotis G, Lassmann H, Kollias G & Probert L (1999). Transgenic models of TNF induced demyelination. Adv.Exp.Med.Biol. 468: 245-259.

Aloe L, Fiore M, Probert L, Turrini P & Tirassa P (1999). Overexpression of tumour necrosis factor alpha in the brain of transgenic mice differentially alters nerve growth factor levels and choline acetyltransferase activity. Cytokine 11: 45-54.

Aloe L, Properzi F, Probert L, Akassoglou K, Kassiotis G, Micera A & Fiore M (1999). Learning abilities, NGF and BDNF brain levels in two lines of TNF-α transgenic mice, one characterized by neurological disorders, the other phenotypically normal. Brain Res. 840: 125-137.

Glosli H, Veiby OP, Fjerdingstad H, Mehlum A, Probert L, Kollias G, Gjernes E, Prydz H. (1999). Effects of hTNF alpha expression in T cells on haematopoiesis in transgenic mice. Eur. J. Haematol. 63: 50-60.

Kassiotis G, Bauer J, Akassoglou K, Lassmann H, Kollias G & Probert L (1999). A tumor necrosis factor-induced model of human primary demyelinating diseases develops in immunodeficient mice. Eur.J.Immunol. 29: 912-917.

Kassiotis G, Pasparakis M, Kollias G & Probert L (1999).TNF accelerates the onset but does not alter the incidence and severity of myelin basic protein-induced experimental autoimmune encephalomyelitis. Eur.J.Immunol. 29: 774-780.

Tselios T, Probert L, Kollias G, Daliani I, Matsoukas E, Troganis A, Gerothanassis IP, Mavromoustakos T, Moore GJ & Matsoukas JM (1999). Design and synthesis of a potent cyclic analogue of the myelin basic protein epitope MBP72-85: Importance of the Ala81 carboxyl group and of a cyclic conformation for induction of experimental allergic encephalomyelitis. J.Med.Chem. 42: 1170-1177.

1999
Picture

Akassoglou K, Bauer J, Kassiotis G, Pasparakis M, Lassmann H, Kollias G & Probert L (1998). Oligodendrocyte apoptosis and primary demyelination induced by local TNF/p55TNF receptor signaling in the CNS of transgenic mice: Models for Multiple Sclerosis with primary oligodendropathy. Am.J.Pathol. 153: 801-813.

Alonzi T, Fattori E, Lazzaro D, Costa P, Probert L, Kollias G, De Benedetti F, Poli V & Ciliberto G (1998) Interleukin 6 is required for the development of collagen-induced arthritis. J.Exp.Med. 187: 461-468.

Fiore M, Alleva E, Probert L, Kollias G, Angelucci F & Aloe L (1998) Exploratory and displacement behaviour in transgenic mice expressing high levels of brain TNF alpha. Physiol.Behav. 63: 571-576.

Tselios T, Probert L, Kollias G, Matsoukas E, Roumelioti P, Alexopoulos K, Moore GJ & Matsoukas J (1998). Design and synthesis of small semi-mimetic peptides with immunomodulatory activity based on myelin basic protein (MBP). Amino Acids 14: 333-341.

1998
Picture

Akassoglou K, Probert L, Kontogeorgos G & Kollias G (1997) Astrocyte- but not Neuron-Specific Transmembrane TNF Triggers Inflammation, Demyelination and Neuronal Degeneration in the CNS of Transgenic Mice. J.Immunol. 158: 438-445.

Cope AP, Liblau RS, Yang X-D, Congia M, Laudanna C, Schreiber RD, Probert L, Kollias G & McDevitt HO (1997) Chronic tumor necrosis factor (TNF) alters T cell responses by attenuating T cell receptor signalling. J.Exp.Med. 185: 1573-1584.

Probert L & Selmaj K (1997) TNF and related molecules: Trends in neuroscience and clinical applications. J.Neuroimmunol. 72: 113-117. Review.

Probert L, Akassoglou K, Kassiotis G, Pasparakis M, Alexopoulou L & Kollias G (1997) TNF alpha transgenic and knockout models of CNS inflammation and degeneration. J.Neuroimmunol. 72 137-141. Review.

Tselios T, Deraos S, Matsoukas E, Panagiotopoulos D, Matsoukas J, Moore G J, Probert L, Kollias G, Hilliard B, Rostami A & Monos D (1997) Myelin basic protein peptides: induction and inhibition of experimental allergic encephalomyelitis. Rev.Clin.Pharmacol.Pharmokin. 11: (2&3) 60-64.

1997
Picture

Douni E, Akassoglou K, Alexopoulou L, Georgopoulos S, Haralambous S, Hill S, Kassiotis G, Kontoyiannis D, Pasparakis M, Plows D, Probert L & Kollias G (1996) Transgenic and knockout analyses of the role of TNF in immune regulation and disease pathogenesis. J.Inflamm. 47: 27-38. Review.

Fiore M, Probert L, Kollias G, Akassoglou K, Alleva E & Aloe L (1996) Neuro-behavioural alterations in developing transgenic mice expressing human TNF alpha in the brain. Brain Behav.Immun. 10: 126-138.

Probert L, Akassoglou K, Alexopoulou L, Douni E, Haralambous S, Hill S, Kassiotis G, Kontoyiannis D, Pasparakis M, Plows D & Kollias G (1996) Dissection of the pathologies induced by transmembrane and wild-type tumor necrosis factor in transgenic mice. J.Leuk.Biol. 59: 518-525. Review.

1996
Picture

Aloe L, Probert L, Kollias L, Micera A & Tirassa P (1995). Effect of NGF antibodies on mast cell distribution, histamine and substance P levels in the knee joint of TNF-arthritic transgenic mice. Rheumat.Int. 14: 249-252.

Plows D, Probert L, Georgopoulos S, Alexopoulou L & Kollias G. The role of tumour necrosis factor (TNF) in arthritis: studies in transgenic mice. Proceedings of the XIIIth Eur.Congr.Rheumatol. (ERASS) 20-23rd June 1995. Vol 24 suppl. 2: 51-54.

Probert L, Plows D, Kontogeorgos G & Kollias G. (1995) The type I IL-1 receptor acts in series with TNF to induce arthritis in TNF transgenic mice. Eur.J.Immunol. 25: 1794-1797.

Probert L, Akassoglou K, Pasparakis M, Kontogiorgos G & Kollias G (1995) Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing CNS-specific expression of tumor necrosis factor. PNAS USA 92: 11294-11298.

Siegel SA, Shealy DJ, Nakada MT, Le J, Wolfe DS, Probert L, Kollias G, Ghrayeb J, Vilcek J & Daddona PE (1995) The mouse/human chimeric monoclonal antibody Ca2 neutralizes TNF in vitro and protects transgenic mice from cachexia and TNF lethality in vivo. Cytokine 7: 15-25. *Pre-clinical trial of Ca2 anti-TNF antibody now used in RA patients.

1995
Picture

Taverne J, Sheikh N, de Souza JB, Playfair JHL, Probert L & Kollias G (1994) Anaemia and resistance to malaria in transgenic mice expressing human TNF. Immunol. 82: 397-403.

1994
Picture

Aloe L, Probert L, Kollias G, Bracci-Laudiero L, Micera A, Mollinari C & Levi-Montalcini R (1993). Level of nerve growth factor and distribution of mast cells in the synovium of tumour necrosis factor transgenic arthritic mice. Int.J.Tissue Reactions 15: 139-143.

Aloe L, Probert L, Kollias G, Bracci-Laudiero L, Spillantini MG & Levi-Montalcini R (1993). The synovium of transgenic arthritic mice expressing tumor necrosis factor contains a high level of nerve growth factor. Growth Factors 9: 149-155.

Probert L, Keffer J, Corbella P, Cazlaris H, Patsavoudi E, Stephens S, Kaslaris E, Kioussis D & Kollias G (1993). Wasting, ischaemia and lymphoid abnormalities in mice expressing T cell-targeted human tumour necrosis factor transgenes. J. Immunol. 151: 1894-1906.

Keffer J, Probert L, Cazlaris H, Georgopoulos S, Kaslaris E, Kioussis D & Kollias G (1991). Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. EMBO J. 10: 4025-4031. *Selected as a classic paper in Rheumatoid Arthritis, PPS Europe Ltd, 1994

1993

ΜΕΛΗ

Λέσλυ Πρόμπερτ

Διευθύντρια Ερευνών
PhD Ιατρικής, Πανεπιστήμιο του Λονδίνου
Ερευνήτρια Α’
Τηλ.: 210-6478866
 .img@.img

Κωνσταντίνος Καμπάς

Εντεταλμένος Ερευνητής
Τηλ.: 210-6478863
.img@.img

Βασιλική Κυραργύρη 

Μεταδιδακτορική Συνεργάτης
Τηλ.: 210-6478863

Ειρήνη Παπαζιάν

Βιολόγος PhD
Τηλ.: 210-6478863
 .img@.img

Αναστασία Δαγκωνάκη

Υποψήφια Διδακτώρ

Ελένη Τσουκαλά

Βιολόγος

Ηλίας Ρουφαγάλας

Μεταπτυχιακός Υπότροφος

Μαρία Αυλωνίτη 

Τεχνικός Βοηθός Εργαστηρίου

ΠΑΛΑΙΟΤΕΡΑ ΜΕΛΗ

Κατερίνα Ακάσογλου, Ph.D (1994-1998) 

Γεώργιος Κασσιώτης, Ph.D (1995-2000) .img@.img

Baosheng Ge, Ph.D (1998-2000) NA

Έρα Ταουφίκ, PhD (2000-2012) etaoufik.pasteur.gr

Βιβή Τσεβελέκη, PhD (2000-2014) stseveleki @pharmathen.com

Chengmai Ruan, Ph.D (2001-2002) NA

David Plows, Ph.D (2002-2004) NA

Μαίρη Εμμανουήλ, Ph.D (2004-2009) .img@.img

Άντα Βούλγαρη-Κόκοτα, Ph.D (2005-2010)  .img@.img

Σωτήρης-Σπύρος Βαμβακάς, Ph.D (2007-2009)  .img@.img

Βασιλική Κυραργύρη, Ph.D (2008-2015)  .img@.img

Ιωάννης Κάνιστρας, Ph.D (2012-2014)  .img@.img

 

Διατηρούμε μακροχρόνιες συνεργασίες με:

Prof. David Atwell – Neuroscience, Physiology & Pharmacology, Faculty of Life Sciences, University College London, UK.

www.ucl.ac.uk/biosciences/departments/npp/people/da

Prof. Dr. Hans Lassmann– Center for Brain Research, Division of Neuroimmunology, Medical University of Vienna, Austria.

www.meduniwien.ac.at/typo3/?id=5265

Dr David Szymkowski – Xencor, Monrovia, CA, USA.

www.xencor.com/index.html

Prof. Malu Tansey – Department of Physiology, Emory University School of Medicine,

Atlanta, GA, USA.

www.physiology.emory.edu/tansey.htm

Prof. Theodore Tselios – Department of Chemistry, University of Patras, Rio, Greece.

www.chemistry.upatras.gr/chemdep

Top